Сложный режим регуляции экспрессии генов является ключевой причиной, лежащей в основе биологической гетерогенности и клинического разнообразия злокачественных глиом. В частности, высокая изменчивость экспрессии генов связана с альтернативным сплайсингом РНК, механизмом, который генерирует транскрипты различных структур и функций из одного и того же гена.
Протеинкиназы семейств DYRK и CLK являются частью механизма регуляции сплайсинга; поэтому фармакологическое нацеливание этих ферментов в глиомах имеет терапевтическое значение. Мы демонстрируем, что пиридо[3,4- g ]хиназолиновый каркас является источником соединений с дифференциальной ингибирующей эффективностью против отдельных ферментов DYRK и CLK. Результаты молекулярного моделирования в совокупности с результатами биологических экспериментов показывают, одна химическая замена в каркасе может изменить профиль ингибирования киназы. Подробнее->